Blood Plus bercerita tentang Saya Otonashi yang merupakan gadis yang kelihatannya biasa lainnya yang menjalani kehidupan yang damai bersama dengan keluarga angkatnya di Kota Okinawa . Tapi , sebetulnya dia memiliki penyakit anemia angkut dan dia tidak mampu mengingat sesuatu lebih dari satu tahun .

Pada suatu hari dirinya agak telat pulang kerumah, ketika di jalan dia di serang oleh mahkluk misterius pemakan darah manusia. Ketika dirinya hampir tewas ada seorang pria bernama Haji muncul dan berhasil menyelamatkan dirinya. Tapi karena kondisi yang tidak memungkin memaksa Saya harus meminum darah mahkluk yang menyerangnya. Dan ketika itu dirinya mulai berubah menjadi kuat dan bisa mengalahkan mahkluk tersebut dengan mudah. Setelah kejadian tersebut dirinya di ajak bergabung dalam organisasi yang bertugas mengalahkan mahkluk tersebut. Gimanakah kisah selanjutnya?