Jingai Kyoushitsu no Ningengirai Kyoushi Berpusat pada Rei Hitoma, seorang pria misantrop yang menutup diri akibat trauma masa lalu. Ia menerima pekerjaan baru sebagai guru di sebuah sekolah terpencil di pegunungan, dengan harapan bisa menjalani hidup yang tenang dan jauh dari keramaian. Namun, harapan itu langsung pupus ketika Rei mengetahui kenyataan yang mengejutkan: sekolah tempatnya mengajar ternyata dikhususkan untuk para setengah manusia yang ingin belajar menjadi manusia seutuhnya.

Murid-murid Rei bukanlah siswa biasa. Di kelasnya ada putri duyung, manusia serigala, gadis kelinci, manusia burung, dan berbagai ras unik lainnya. Tugas Rei adalah mengajarkan mereka tentang kehidupan, emosi, dan nilai-nilai manusia—mulai dari hal sepele hingga makna hidup itu sendiri.

Meski awalnya enggan dan canggung, interaksi sehari-hari dengan para murid yang polos dan tulus perlahan mulai mengubah sudut pandang Rei. Tanpa dunia alternatif atau kisah reinkarnasi, anime ini menyajikan cerita slice of life fantasi yang hangat, tentang seorang guru yang “tidak suka manusia” dan para murid setengah manusia yang justru ingin memahaminya. Sebuah kisah ringan namun bermakna tentang penerimaan, penyembuhan luka batin, dan proses menjadi “manusia” bagi semua pihak.