Mayo Chiki bercerita tentang Sakamachi Kinjirou yang merupakan tokoh utama di anime ini yang penyakit gynophobia (takut berlebihan terhadap wanita) yang sangat parah. Hanya satu sentuhan dari seorang gadis dan hidungnya berdarah hampir tak terkendali. Kondisinya sekarang terjadi karena keluarga nya merupakan pegulat wanita propesional yang melatih dirinya berlebihan saat dia kecil yang membuat Kinjirou menjadi sangat takut dan alergi pada wanita. Walaupun dia takut pada wanita tapi ujung-ujungnya dirinya terlibat banyak kasus dengan temen-temen sekolah perumpuannya.